LA TRISOMIE 21
Cette maladie est due à la présence d'un chromosome supplémentaire dans la 21e paire de chromosomes, qui sont au nombre de trois au lieu d'être deux. C'est pourquoi on appelle cette maladie la trisomie 21 et, généralement, on appelle ces malades des « trisomiques ». L'ancien nom de « mongolien », qui est dû aux yeux bridés des malades, est moins utilisé aujourd'hui, car il a une connotation raciale désagréable. Dans les pays anglo-saxons, on l'appelle également le syndrome de Down.
UNE MALADIE FRÉQUENTE
La trisomie 21 est une maladie fréquente puisqu'elle concerne environ un enfant sur 700 naissances. Elle est connue depuis longtemps puisqu'on la trouve représentée sur certaines peintures datant du XVe siècle. Elle a été décrite scientifiquement par le français Seguin en 1846 et par l'anglais John Down en 1866. Tous deux avaient remarqué que certains patients attardés mentaux présentaient un ensemble de symptômes caractéristiques, avec en particulier un repli de la peau au niveau de la commissure interne de l'œil (épicanthus), un visage aplati, des anomalies des plis des paumes des mains, une hypotonie musculaire et une petite taille. Pendant très longtemps, la cause de cette maladie est restée mystérieuse. Elle était le fruit du hasard, ou elle était parfois associée à une maladie endocrinienne ou à une tuberculose. Pour certains, la trisomie pouvait résulter d'un « épuisement de l'utérus », puisqu'elle survenait fréquemment chez des femmes qui avaient eu beaucoup d'enfants. Cette observation était assez juste puisque l'on sait maintenant que l'âge maternel (et non le nombre de grossesses) augmente sensiblement le risque de trisomie.
C'est dans les années 30 que l'on suspectera une éventuelle origine chromosomique, car des chercheurs génétiques avaient observé des anomalies de transmissions chromosomiques chez la plante et avaient suspecté que le même phénomène pouvait se produire chez l'homme. Mais il faudra attendre 1956 pour que l'on connaisse le nombre exact de chromosomes chez l'homme, c'est-à-dire pour mettre au point la technique du caryotype. Dès lors, il faudra peu de temps pour trouver l'origine de la trisomie : c'est en 1959 que Lejeune, Turpin et Gautier, à Paris, mettent en évidence la présence d'un chromosome supplémentaire dans les cellules de celui qu'on n'appelle pas encore un trisomique.
Les trisomiques ont donc 47 chromosomes au lieu de 46, et leurs malformations ne sont pas dues à un manque de matériel génétique, mais au contraire à un excès.
C'est la plus fréquente des anomalies autosomiques. Elle touche un nouveau-né sur 700 avec une nette prédominance pour les garçons (3 garçons pour 2 filles). Dans la majorité des cas, la survenue d'une trisomie est un accident, c'est-à-dire que l'on ne trouve rien dans les antécédents des familles qui explique une telle anomalie. Le seul facteur que l'on peut incriminer jusqu'à présent est l'âge.
LE FACTEUR DE L'ÂGE
Lorsque la mère est âgée de 20 ans à 30 ans, il y a en moyenne un trisomique pour 2 000 naissances. Entre 30 et 40 ans, il y a un trisomique pour 300 naissances, puis 1 sur 100 entre 40 et 45 ans, et enfin 1 sur 50 au-delà de 45 ans. Cette relation entre l'âge de conception et le risque est aujourd'hui bien connue et justifie le dépistage systématique à partir d'un certain âge (au-delà de 38 ans).
L'âge paternel interviendrait également car on retrouve un nombre important de pères âgés de plus de 55 ans dans les cas de trisomie.
Mais il faut noter que deux enfants trisomiques sur trois naissent d'une mère de moins de 38 ans, puisque les grossesses sont plus nombreuses avant cet âge. En France, les mères ne peuvent pas bénéficier des examens systématiques, alors que dans beaucoup d'autres pays l'amniocentèse est pratiquée dès 32 ou 33 ans.
Après 38 ans, l'examen du caryotype sur prélèvement de liquide amniotique est remboursé. Avant 38 ans, la solution est de faire une échographie de bonne qualité et un examen sanguin, qui révélera une anomalie dans le taux de HCG. Mais, même si cet examen est positif, l'amniocentèse reste à la charge de la patiente (il coûte environ 2 300 francs), sauf si l'échographie montre une anomalie.
LES VARIANTES DE LA TRISOMIE 21
- La translocation du chromosome 21 surnuméraire : dans ce cas-là, l'enfant est trisomique mais son caryotype est normal. Il n'a que 46 chromosomes mais le matériel constituant le chromosome supplémentaire 21 s'est déplacé et s'est attaché à un autre chromosome, en général le chromosome 14, parfois le chromosome 22. Dans la moitié des cas, les deux parents sont normaux et ont un caryotype normal. Il s'agit donc d'un accident génétique, qui a peu de risque de se reproduire.
Dans les autres cas, on trouve des anomalies génétiques chez les parents, en particulier chez la mère : celle-ci est apparemment normale (c'est-à-dire qu'elle ne présente aucun symptôme de la trisomie), mais elle n'a parfois que 45 chromosomes, dont le fameux chromosome de translocation 21 sur le 14. Dans ce cas-là,le risque d'avoir un enfant trisomique est très élevé, et dans la réalité il est d'un sur dix.
- La trisomie mosaïque est un autre cas relativement fréquent. Dans ce cas-là, il y aura une anomalie lors des premières divisions cellulaires de l'œuf, et on aura des lignées cellulaires avec 47 chromosomes et d'autres avec 46 chromosomes, donc normales. C'est pourquoi on l'appelle mosaïque, parce qu'on trouve des cellules avec des patrimoines génétiques différents selon les prélèvements. Cette proportion de cellules anormales est très variable d'un individu à l'autre, d'un tissu à l'autre, et elle est imprévisible. Certains trisomiques mosaïques présentent des signes discrets de mongolisme et ont un développement intellectuel normal. Tout dépend sans doute de la quantité de cellules anormales dans le cerveau. De même, le risque pour eux d'avoir un enfant mongolien dépend en grande partie du degré de mosaïcisme dans les gonades.
UN TERRAIN DE RECHERCHE
Le problème pour le généticien est de faire la relation entre l'action de ce chromosome supplémentaire et les symptômes de la maladie : le trisomique, hormis son retard mental et ses caractéristiques physiques, présente souvent des malformations cardiaques et surtout un risque de leucémie 20 à 50 fois supérieur à la normale. Enfin, l'analyse de son cerveau, à l'autopsie, montre qu'il présente des signes de dégénérescence et des anomalies neurologiques, exactement comme dans la maladie d'Alzheimer.
L'objectif des chercheurs est donc de repérer l'ensemble des gènes qui constituent le chromosome 21. On sait que le patrimoine génétique de l'homme est constitué d'environ 100 000 gènes fonctionnels. Le chromosome 21 est l'un des plus petits et il est constitué approximativement de 1 500 gènes, qui font actuellement l'objet d'une identification précise.
On a déjà montré ces dernières années chez le trisomique l'augmentation du taux de certains enzymes qui sont sous la dépendance de gènes du chromosome 21.
RECONNAÎTRE
La trisomie provoque de nombreuses malformations, dont beaucoup sont faciles à reconnaître.
LES MALFORMATIONS CONSTANTES
On observe d'abord une microcéphalie (petite tête) constante, avec un aplatissement de la partie occipitale (nuque). Le visage est rond et lunaire, avec un nez aplati. Les yeux, ou plus exactement les fentes palpébrales sont étirées vers le haut et l'arrière avec un repli situé à l'angle interne de l'œil, appelé « épicanthus ». Il existe des anomalies au niveau de l'iris. Le pavillon de l'oreille est petit et mal ourlé, avec un conduit auditif externe rétréci. La bouche est ouverte avec des lèvres épaisses et une langue volumineuse souvent atteinte d'une inflammation appelée glossite. D'autre part, les dents sont irrégulièrement plantées.
On note une petite taille, un thorax court avec un étalement de l'abdomen dû à l'hypotonie musculaire. On note aussi une hyper laxité ligamentaire. Les mains sont courtes, carrées avec un pli palmaire transverse unique et une clinodactylie du 5e doigt (auriculaire incurvé), ainsi qu'une modification des dermatoglyphes (petits sillons à la surface de la paume de la main). Les pieds sont plats avec des orteils courts.
LES ANOMALIES VISCÉRALES
Il existe aussi des anomalies viscérales : les malformations cardiaques sont fréquentes avec notamment des communications inter auriculaires, des communications inter ventriculaires, un canal artériel, que l'on rencontre dans 40% des cas. Les malformations digestives sont également fréquentes avec une sténose duodénale dans 30% des cas (c'est-à-dire une obstruction du tube digestif au niveau du duodénum).
LE RETARD PSYCHOMOTEUR
Il est constant et il fait toute la gravité de cette maladie génétique. La tenue assise se fait à 1 an, la marche vers 2 ans et la parole entre 4 et 5 ans. Il faut souvent une prise en charge spécialisée à partir du cours préparatoire. La taille définitive est médiocre.
Par contre, au niveau caractériel, l'enfant trisomique 21 est doux, affectueux, gai, aimant la musique et les contacts sociaux. Les acquisitions pédagogiques se limitent souvent aux rudiments de la lecture et de l'addition.
UNE MORTALITÉ ÉLEVÉE
Un quart des enfants nés trisomiques 21 décèdent avant un an, et 50% avant 5 ans. Ils sont souvent atteints de vieillissement prématuré et ils ont une sensibilité particulière aux infections, en particulier pulmonaires. Le nombre de leucémies aiguës est aussi plus fréquent.
Aujourd'hui, avec le progrès des traitements médicaux, les trisomiques vivent plus vieux, puisqu'un quart d'entre eux atteint l'âge de 50 ans. C'est pourquoi on constate plus souvent l'apparition de démences préséniles, du type de la maladie d'Alzheimer.
LE DIAGNOSTIC ANTÉNATAL
Il consiste à faire le caryotype du fœtus par amniocentèse précoce (18e semaine) ou par biopsie de quelques cellules du fœtus à la 11e semaine. Ces examens sont systématiquement demandés si la mère est âgée de plus de 38 ans, s'il existe des antécédents familiaux, ou en cas d'anomalie fœtale.
Dans 90% des cas, il s'agit d'une trisomie libre, c'est-à-dire due à un accident chromosomique (la mère a très peu de chance de mettre au monde un nouvel enfant trisomique). Dans 10% des cas, il s'agit d'une translocation d'un chromosome 21 sur un autre. Dans ce cas, il y a possibilité de transmission héréditaire.
TRAITER
Il n'existe pas de traitement de la trisomie. Peut-être peut-on imaginer dans un futur encore lointain une thérapie génique, à condition que celle-ci soit instituée très tôt dans la vie embryonnaire et à condition que le diagnostic soit fait très précocement.
En fait, avoir un enfant trisomique à la maison est une épreuve très difficile, et la seule solution que l'on connaisse aujourd'hui est de faire un diagnostic dans les premières semaines de la grossesse chez les femmes à risque et de proposer un avortement thérapeutique.
Cette méthode pose plusieurs problèmes : pour certains, elle est inacceptable pour des raisons religieuses. Pour eux, c'est le principe même de l'avortement qui est à rejeter, et il faut accepter la vie comme elle vient.
D'autre part, il y a le problème des femmes à risque : on sait que l'âge joue un rôle primordial. On a donc proposé à toutes les femmes enceintes de plus de 40 ans de se faire faire une amniocentèse, puis à toutes les femmes de plus de 38 ans. Cette méthode est relativement efficace, et elle a permis effectivement de diagnostiquer un certain nombre de cas de mongolisme.
Il s'agit certes d'une méthode radicale, mais elle est d'un intérêt limité : en effet, au bout du compte, le nombre d'enfants trisomiques n'a pas tellement baissé. Car il y a finalement peu de femmes enceintes de 38-40 ans, et même s'il y a moins de risque avant cet âge, la plupart des enfants trisomiques naissent de femmes plus jeunes. La solution consisterait donc à faire un dépistage systématique sur l'ensemble de la population, ce qui soulèverait le problème éthique souligné ci-dessus. D'ailleurs, en 1993, le Comité national d'éthique a rendu un avis défavorable sur cette proposition, et n'a pas recommandé de rendre le dépistage systématique, ni a fortiori obligatoire.
